Nature 系列专题：2018 风湿病各个领域关键进展年度回顾

胃痛层面极其重要变为效年度简介为我们呈现了在基本上的 2018 年之中所赢取的极其重要变为效，在这些文章之中，该层面的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项极其重要变为效，简介了它们的诊疗影响，以及对这两项和未来研究的影响。

该年度简介网络服务发表于利尿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将带您遨游胃痛层面前沿变为效的精彩内容。

1-皮肤病的公共卫生和化疗

2018 年，皮肤病癫痫的化疗赢取了重大变为效，显露现了一种新由护士分庭抗礼的下降血清皮肤病的管理管理工作原理，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他具有更好的肾脏实用性。

极其重要变为效：

以护士为分庭抗礼的护理可以提高皮肤病病征的治果，而且具有变为本效益 1

非布司他在皮肤病和肾脏性疾病病征之中应谨慎用到 2

IL-1β抑制康纳抗病毒击可以公共卫生皮肤病癫痫而不改变血清皮肤病低水平 3

皮肤病的管理管理工作同意

编号

推荐观点

1

医疗管理人员才可共享医疗相关数据，做好病征基础教育管理工作

医疗管理人员用到胃痛学会血清皮肤病同意进行时达标化疗，进而共享理论上的皮肤病管理管理工作

应对病征对性疾病的见解，并向他们共享有关皮肤病的性质、原因、关联、后果和化疗提案的数据

2

指标皮肤病的严重程度和并发症

皮肤病的严重程度可以通过皮肤病石的实际上或影像学上的侵蚀来指标

对高血压、哮喘、慢性肾脏性疾病、肾脏性疾病、肥胖等共病应进行时筛查和必才可化疗

3

原作血清皮肤病浓度的期望

一般病征 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀性皮肤病病征 5 mg/dl

4

开始降皮肤病化疗

根据实际上的并发症选择下降皮肤病化疗和起始化疗的剂量

用到别嘌呤醇作为梯队化疗

非布司他化疗同时实际上肾脏性疾病的病征才可要谨慎

维护病征对似乎在开始下降皮肤病化疗此后频繁发生的皮肤病癫痫有公共卫生措施，有公共卫生皮肤病癫痫的行动计划

5

风险指标血清皮肤病和滴定皮肤病化疗以达到期望

每月风险指标血清皮肤病，直到达到期望

频繁的随访病征似乎更容易执意化疗

维护降皮肤病化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞降解是 RA 潜在的靶向化疗种系统

长期以来肝细胞降解长期是生可作学学的前沿，但在基本上的十年之中，我们逐渐认识到肝细胞生可作学能量学在调节免疫反应肝细胞功能方面的重要性。2018 年的特异性研究已经务实肝细胞降解是类利尿病征的潜在化疗靶点。

如何通过新陈降解来游离炎症的呢？下面我们来看类利尿病征 (RA) 之中肝细胞降解调节动物细胞和免疫反应肝细胞的炎症过程，如下图所示。己糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节变为造血样滑膜肝细胞的来袭性。通过琥珀酸酶 GPR91 吸收的琥珀酸游离上皮细胞肝细胞的肾脏转化，通过低氧游离位点 1α(HIF1α) 调节肾脏上皮细胞生长位点 (VEGF) 转化。单核巨噬肝细胞之中灭活细胞内化学酰趋化因子 3β(GSK3β) 加剧催化反应和氧化磷酸化减小，活性氧转化减小，线粒体电位减小，线粒体相关膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要变为效：

变为造血样滑膜肝细胞超催化反应，表达大量己糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其来袭表观；堵塞 HK2 是一种新化疗策略 1

通过琥珀酸酶 GPR91 摄取的琥珀酸游离上皮细胞肝细胞的肾脏转化表观，通过低氧游离位点 1α激活肾脏上皮细胞生长位点分泌，加剧迁移、来袭和肾脏萌发减小 2

在类利尿性病征和静脉性疾病之中，细胞内化学酰趋化因子 3β种系统激活依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬肝细胞的降解活动减小 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊特异性之中微生可作学组的起着

不足之处疾患（SLE）是多器官自身免疫反应性疾病的凸显，它是由宿主防御种系统的过度重置和对最必才可的生命分变为部分的免疫反应识别引起。在 2018 年，肾脏免疫反应和候选免疫的失调扩张变为为 SLE 确诊特异性之中最前沿的极其重要变为效。

极其重要变为效：

在狼疮易感小鼠和不足之处疾患 (SLE) 病征亚群之中，免疫从小肠转到到消化系统，似乎驱动酪氨酸相关突变的表达和自身抗击体的显现出 1

对核糖体 Ro60 的原始大肠杆菌共栖同源可作进行时免疫反应启动，可使易感个体显现出生理自身免疫反应和性疾病相关的自身免疫反应 2

与干燥症候群病征类似，SLE 病征肾脏酵母动植可作受限；远比之下，这第二组病征的口腔酵母分变为有很大差异 3

下面是似乎引起 SLE 确诊的免疫生可作学特异性示意图：在健康人群之中，肾脏屏障完好，由多种可作种分变为的肾脏酵母处于动态平衡状态。发生明显的不足之处疾患 (SLE) 似乎与肾脏酵母动植可作受限和肾脏屏障受损有关，从而加剧许多并不相同的酵母相关的免疫反应失调。大肠杆菌转到到引流淋巴结和消化系统可加剧乙基烃酶 (AhR) 系统的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 相关突变的表达减小以及自身抗击体的显现出。现代肾脏定植形变为 B 肝细胞库，并且更容易微生可作学群可作种的平衡和对涉及自身免疫反应确诊机理的人类自身抗击原的大肠杆菌直向同源可作的危险性。暴露于大肠杆菌直系同源可作可以引发自身抗击体（例如核糖双链 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 抑制来优化化疗

Wnt 瞬时内皮细胞种系统是目前运用于骨质疏松症的化学合变为降解疗法的期望。2018 年的研究洞察了更多关于不可逆控制 Wnt 相关瞬时内皮细胞的数据，包括天然 Wnt 抑制特异性和新化学合变为降解瞬时途径，可以用来克服这两项化疗造成了的终究。

极其重要变为效：

不可逆 Wnt 抑制在骨之中的升至，这似乎是抗击硬化受体疗法的化学合变为降解起着的模拟器期原因，也似乎是抗击 Dickkopf 相关受体 1 疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时途径似乎是一种新内皮细胞酶相关受体 5 (LRP5) 独立的化学合变为降解种系统 3

基本上认为褶氨醇-1-磷酸酯是偶联位点，现在似乎是抗击吸收化疗的靶点 4

针对开端 Wnt 瞬时内皮细胞的疗法造成了的终究有很多：针对内皮细胞酶相关受体 5 (LRP5) 激活的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗击硬化剂化疗的初始剂量虽然是化学合变为降解的，才会引发天然 Wnt 抑制的升至，并在后续相同剂量的化疗之中被放大。随着整整的推移，这种升至抑制了化疗的化学合变为降解起着，加剧「化疗模拟器」。2018 年考虑到了包含 Wnt 瞬时转导和褶氨醇-1-磷酸酯瞬时种系统在内的化学合变为（或半化学合变为）瞬时种系统。这些种系统应该受到天然 Wnt 抑制升至的受到限制已为不清楚。攻下 Wnt 抑制升至的其他原理是堵塞多种抑制或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 抑制时代的到来

Janus 趋化因子（JAK）抑制（jakinibs）通过大量肝细胞位点靶向上游瞬时内皮细胞，可理论上化疗自身免疫反应性性疾病和利尿性性疾病。现在已经研发显露新 JAK 抑制，可以特异性抑制个体 JAK 肝细胞种系统，拥有更窄肝细胞位点小曲，但这些抑制与现有药可作远比如何？

极其重要变为效：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性抑制，在银屑病病征的化疗之中相当大，且不会意想不到的实用性问题 1

吲哚类抗击炎药单方的强直性脊柱炎病征改用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期诊疗试验验证特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的理论上性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇