基于肠促胰素的血糖控制：期望 50 年的发展

肠胆糖类效（Incretin）是一类在食常为食物常为质诱导下，由消化种系统内消化种系统氨基酸裂解消化种系统的激效，可通过胆进β氨基酸的糖类岛效消化种系统、可抑制α氨基酸不适当的糖类升糖效消化种系统、延缓胃排空及可抑制荷尔蒙等多个除此以外直接参与机体浓度一个种系统可抑制。

在只不过的十年内都，基于肠胆糖类效的外科切除术药剂常为，仅限于糖类高浓度效样酪氨酸 1（GLP-1）特异性低剂量和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑本品，大幅提高了对 2 M-高血压的基本管理。迄今的外科切除术选择仅限于长效 GLP-1 特异性低剂量、GLP-1 类似常为和典范糖类岛效以一般来说百分比组合的混搭本品以及腹腔拔除的可依然肌肉切除 GLP-1 特异性低剂量的微M-渗透泵。

期望，口服或吸入 GLP-1 类似常为有或许带进现实。此外，口服胆 GLP-1 消化种系统剂如通过 G 蛋白萘特异性、质子法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白萘胆汁酸抑制特异性（TGR5）迄今仍在科学研究过渡阶段。

GLP-1 与其它循环系统激效如 YY 酪氨酸、糖类高浓度效、胃泌效、依赖性胆糖类岛效（GIP）、肠胆糖类酶酪氨酸、糖类泌效，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶抑制酪氨酸（PACAP）的相结合或许降低 GLP-1 降低浓度和身高的效应将。基于肠胆糖类效外科切除术在其它教育领域的系统设计也受到越来越多的关注，如 1 M-高血压、糖代谢异常、身高降低、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脊髓退行性病变等上都。

因此，在期望几年基于肠胆糖类效的外科切除术或许却是局限 2 M-高血压。这篇文章是 Diabetologia 刊物「期望 50 年」社交活动华尔街日报新作中都的一篇，以纪念活动 Diabetologia 刊物开办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆糖类效外科切除术的「前世和命中注定」

基于肠胆糖类效外科切除术的持续发展是降糖新药剂常为典范科学研究十分尝试且兼具近现代的例子。在消化道科学研究中都挖掘成，口服和肌肉切除后糖类岛效消化种系统的降低量却是相同，随后挖掘成这一现象的缘故是肠胆糖类效 GIP 和 GLP-1 的可抑制作用。科学研究者裂解和制备了这些酪氨酸激效并通过肌肉切除至 2 M-高血压病人，由此挖掘成了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑本品被确认为大幅提高不可逆 GLP-1 的有效地除此以外。

今天，有却是相同类M-的 DPP-4 抑本品可以使用，尽管其本体和药剂代声学有所反之亦然异，但这些化合常为的药剂效学物理性质和医学总括相似。各种 GLP-1 类似常为已换用却是相同的延长模式（如互相交换、脂肪酸侧链、共价萘大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

；也，GLP-1 类似常为可以划分短效（主要操控餐后浓度）和长效（24 小时具备活性、主要操控空腹浓度及大幅提高餐后浓度波动）两种本品。却是相同 GLP-1 类似常为和 DPP-4 抑本品的物理性质使得基于肠胆糖类岛效的外科切除术极为新颖。

基于肠胆糖类效外科切除术的前途：迄今尽可能看到的

GLP-1 特异性低剂量教育领域都只的持续发展主要集中都在长效本品（即每周或更加但会切除一次）和极为畅通的给药剂种系统及切除琢设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 特异性低剂量早就被引进或处于医学检验过渡阶段。鉴于其外科切除术窗狭窄，定义为降糖效用和胃消化种系统副可抑制作用间的平衡，相较现有的化合常为，期望的长效 GLP-1 特异性低剂量大幅度大幅提高治果而副可抑制作用大幅提高其实不太或许。

其它仅限于腹腔拔除的微M-渗透泵，尽可能紧接著 6 个年初或更加但会特赦艾塞那酪氨酸。另外，有些持续发展中国家有 GLP-1 类似常为和典范糖类岛效以一般来说百分比混搭的组合剂。这种混搭本品与个别化合常为相较优势在于基本上能更加好地操控半乳糖铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 特异性低剂量单药剂外科切除术恶心副可抑制作用经常成现率更加低。

与开发设计长效化合常为/本品的持续发展趋势相对于应将，有利于反思其外科切除术前瞻性甚至短效 GLP-1 类似常为对于操控餐后浓度也将带进热点。期望化合常为的半衰期较短效本品更加短仅 1 ~2 h，这些化合常为或许作为长效 GLP-1 特异性低剂量或类似常为对典范糖类岛效外科切除术的说明。短效 GLP-1 类似常为的一个缺点是恶心和呕吐的经常成现率更加高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 抑本品也正试图科学研究中都。

基于肠胆糖类效外科切除术的前途：迄今还不曾看到的

给药剂的新除此以外

肌肉切除 GLP-1 尽可能实质上使浓度恢复正常，且 GLP-1 类似常为兼具较强的降浓度效应将，但皮射仍不用使许多病人浓度恢复正常。经过DPP-4 抑本品外科切除术，HbA1c

其它给药剂方法有仅限于：吸入本品，但肝中都 GLP-1 的区域内增殖效应将或许允许这种方法有；口腔或口腔给药剂，只不过早就有所反思，但不太或许在医学实践中都系统设计；GLP-1 直接进到消化道循环种系统（如腹腔或肌肉切除）的给药剂除此以外在期望或许需要有利于反思。

增强不可逆 GLP-1 消化种系统是期望值得反思的方式而。迄今针对消化种系统 L 氨基酸 G 蛋白萘特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而实际上尽可能操控浓度，但操控浓度有效地的化合常为安全性反之亦然。其它选择仅限于食物预负荷，主要是氨基酸成分。事实上，失眠切除术后不可逆 GLP-1 溶解度降低了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱导不可逆 GLP-1 消化种系统的理论依据，但是迄今还不曾挖掘成理想的诱导 L 氨基酸消化种系统 GLP-1 的方法有。

可以想象，在期望 50 年，基因外科切除术或许达到一个尤其的医学系统设计高度。通过基因外科切除术技术，糖类高浓度效原通过基因外科切除术技术（如能用腺病毒）转移到其它类M-的氨基酸或许会造成不可逆 GLP-1 消化种系统增多。

GIP 特异性低剂量和糖皮质激效

由于其尽可能增强餐后诱导糖类岛效消化种系统的生理可抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂常为。然而，却是相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压病人中都胆糖类岛效消化种系统可抑制作用却是明显，甚至有引述 GIP 尽可能降低糖类高浓度效高度。在高浓度动常为模M-中都，化学修饰的 GIP 类似常为兼具一定的降浓度效应将，但并却是曾在 2 M-高血压病人中都来进行验证。

同时，在啮齿类动常为模M-中都，GIP 糖皮质激效尽可能大幅提高糖类岛坦率阻挡身高降低持续发展，但同样地，这类化常为也尚能不曾在高血压或身高降低病人中都来进行验证。鉴于 GIP 在胆进糖类岛效消化种系统和脂肪沉积上都存在部分相反的效应将，我们不用肯定 GIP 特异性低剂量或糖皮质激效能发挥外科切除术可抑制作用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类激效也有降糖可抑制作用。在动常为模M-中都，抑制糖类高浓度效特异性尽可能大幅提高身高降低和糖类岛效抵挡。虽然 GIP 和糖类高浓度效在 2 M-高血压和身高降低病人中都的医学外科切除术中都其实并却是曾表现成足够的事实，但在不久的将来这些激效与 GLP-1 联用或许带进一种新的外科切除术方式而。通过产生混搭酪氨酸，各种特异性可以复合常为抑制或阻塞。如胃泌酸可抑制效不仅能抑制 GLP-1 也能抑制糖类高浓度效特异性。混搭酪氨酸的裂解使药剂常为对却是相同特异性的亲和力最优。

三重低剂量可可抑制作主要用途 GLP-1、GIP 和糖类高浓度效特异性。实际上来说，联合酪氨酸的可抑制作用应将该不错，然而，由于个体激效可抑制作用的技术性以及每种酪氨酸副可抑制作用的叠加，调整混搭酪氨酸本体使身高和浓度操控达到最佳效用仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是医学前科学研究向医学科学研究的过渡，由于存在常为种的反之亦然异，在消化道中都需要调整与却是相同特异性亲和力间的平衡以达到最佳效用。

来自消化种系统的其它药剂常为外科切除术抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的兼具肠胆糖类效可抑制作用的激效，其它消化种系统举例的常为质也直接参与了糖和能量一个种系统可抑制，从而带进期望的外科切除术抗肿瘤。如举例于 L 氨基酸的激效酪氨酸 YY（PYY）兼具较强的可抑制荷尔蒙的效应将，或许为外科切除术身高降低和 2 M-高血压提供另外的除此以外。相反，由胃ε氨基酸消化种系统的生长效，尽可能胆进饥饿。

因此，拮抗生长效的可抑制作用或许带进降低身高的有效地方式而。其他循环系统激效，如胃泌效、糖类泌效、胆囊收缩效、血管活性肠酪氨酸以及轴突腺苷酸环化酶抑制酪氨酸在生理溶解度下可以诱导糖类岛效消化种系统。因此，实际上这些激效可以主要用途 2 M-高血压的外科切除术。

都只有科学研究表明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度降低和浓度大幅提高有关，或许是通过内皮氨基酸消化种系统内消化种系统 L 氨基酸的 FXR 和 TGR5 发挥可抑制作用。因此，这些特异性也或许带进通过降低 GLP-1 的消化种系统达到外科切除术目的的潜在抗肿瘤。最终，越来越多的事实表明消化种系统菌群的变动尽可能影响糖类岛坦率和代谢。因此，可抑制消化种系统细菌的分成也或许带进期望 2 M-高血压的外科切除术方式而。

从失眠切除术外科切除术知识中都挖掘成的药剂常为外科切除术方式而

有大量 2 M-高血压病人通过外科切除术使高血压缓解，因此，有眼科医生提成外科切除术可以作为 2 M-高血压病人甚至一些病态身高降低病人的有利的外科切除术方式而。但考虑到介入外科切除术围切除术期的死亡率风险、吸收不良及其它肾衰竭，我们却是认为在期望 50 年失眠切除术将继续持续发展带进一种尤其系统设计外科切除术大方法有。然而，迄今的失眠切除术尽可能个人兴趣以后的科学研究，即复制术后体内的的激效叠加上述情况的药剂常为外科切除术方式而。

到迄今为止，科学研究中依然在于肠胆糖类效 GIP 和 GLP-1。反思失眠切除术后高血压缓解的组态或许有助于确定其它潜在的保守外科切除术方式而的因效。这些组态仅限于循环系统激效消化种系统的变动、胃消化种系统吸收和胆汁酸消化种系统以及消化种系统菌群的叠加。此外，消化种系统消化种系统的诱导，如成纤维氨基酸激酶 19 和 21，或许内皮氨基酸失眠切除术后浓度的大幅提高。使用药剂理学方法有找到切除术造成其它因子的叠加或许会有利于帮助大幅提高浓度和身高。

基于肠胆糖类效外科切除术的安全原因

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性低剂量）的依然安全性，遭遇糖类腺炎、糖类腺癌、白血病、中风、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项试验中都）的潜在风险就有华盛顿邮报。然而，在这上都数据最终仍显示成良好的风险收益比。

基于肠胆糖类效外科切除术的期望哮喘

迄今，基于肠胆糖类效的外科切除术主要局限 2 M-高血压，但各种科学研究早就显示成这些药剂常为在其它哮喘上都有极为大片的前途。基于肠胆糖类效外科切除术期望的一个相符哮喘为糖耐量损坏（IGT）或空腹浓度损坏（IFG）。就有华盛顿邮报对于身高降低和糖代谢损坏的群体，GLP-1 特异性低剂量尽可能防治高血压的遭遇，外科切除术时间最少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验提示 DPP-4 抑本品对糖代谢紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并却是曾公认为根本的性疾病，因而也却是曾常规的药剂常为外科切除术指征，这也是这类群体药剂常为外科切除术的主要不利于。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较也就是说的界定方法有在期望需要反思。

断奶高血压哮喘的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 M-高血压的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠胆糖类效外科切除术中都获益。

迄今，身高降低的遭遇和大行其道早就达到了大行其道病的程度。GLP-1 特异性低剂量都只在部分持续发展中国家被首肯主要用途外科切除术身高降低，以后也有更加多这上都的系统设计。GLP-1 特异性低剂量现有的剂量和剂M-能否降低身高将证明其为身高降低的生前外科切除术方法有。这种外科切除术的潜在有益于（依然身高降低、阻挡高血压和高血压肾衰竭仅限于全身性重大事件）需在大M-医学试验中都有利于验证。但性疾病早期的群体表现成的有益于或许却是在晚期秘密组织损伤早就持续发展到不可逆转时经常成现。

都只的一些科学研究表明，可以作为 1 M-高血压病人糖类岛效外科切除术的辅助外科切除术大幅提高病人浓度操控。这种联合外科切除术在期望 50 年确实尽可能继续使用还将取决于在其它上都确实有所改进，如免疫外科切除术或闭环糖类岛效给药剂种系统。

基于肠胆糖类效外科切除术的各种全身性一集的科学研究迄今正试图来进行。如果这些科学研究结果显示有全身性上都的获益，即使浓度却是曾明显反之亦然异，基于肠胆糖类效的药剂常为或许在冠心病外科切除术中都系统设计尤其。然而，到迄今为止已完成的全身性一集检验不曾显示成 DPP-4 抑本品有明显的心脏保护可抑制作用，部分缘故或许是科学研究设计、病人选择和检验周期的局限性。依然外科切除术或 GLP-1 类似常为确实也表现如此现在还尚能不明确。

最终，脊髓退行性病变期望或许带进基于肠胆糖类效外科切除术的一个哮喘。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他脊髓退行性性疾病的动常为模M-中都秘密组织学和功能给予大幅提高。都只，也有华盛顿邮报霍奇金病病人的记忆和运动障碍也有所大幅提高，从而提示基于肠胆糖类效疗法在这一教育领域的外科切除术前瞻性。

如何有利于大幅提高肠胆糖类效教育领域现阶段的科学研究？

自 GLP-1 首次确认为糖类岛效胆泌剂已只不过 30 年。许多生理学的认识和外科切除术方法有来自于一些典范科学研究。然而，有关 GLP-1 尤其的生常为学效应将中都许多新原因将在期望给予解答。期望 50 年，我们希望看到更加多基于 GLP-1 及关的酪氨酸物理性质的外科切除术方法有，随着哮喘的范围扩大而暂时仅限于降糖外科切除术，根据病人的需要选择最佳的外科切除术方法有。只不过早就经常成现了许多平庸的结果，期望一些意料之外的挖掘成或许极为胆进该教育领域的有利于持续发展。

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编辑： 杨茜