基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠催糖原素（Incretin）是一类在食若无营养若无质若无质激发下，由大肠内表皮巨噬细胞合成表皮的血清素，可通过催进β巨噬细胞的糖原岛素表皮、抑制α巨噬细胞不适当的糖原升糖素表皮、短时间大肠排空及抑制味觉等多个都能参与机摄入量参量适度。

在无论如何的十年内都，基于肠催糖原素的放射治疗类固醇，有数糖原高摄入量素样小分子 1（GLP-1）复合若无GABA和二小分子基小分子酶（DPP-4）胺，减低了对 2 型式肠大肠性疾病的整体管理。迄今为止的放射治疗选项有数长效 GLP-1 复合若无GABA、GLP-1 抗病毒和基础糖原岛素以浮动比例组合的融合药性剂以及静脉内嵌的可曾一度输注 GLP-1 复合若无GABA的微型式压制燃气。

下一代，抗生素或高热 GLP-1 抗病毒有也许已是真实。此外，抗生素催 GLP-1 表皮剂如通过 G 酶氨酸复合若无、核法尼醇 X 复合若无（FXR）以及 G 酶氨酸胆汁酸启动时复合若无（TGR5）迄今为止仍在统计数据分析下一阶段。

GLP-1 与其它消化道血清素如 YY 小分子、糖原高摄入量素、大肠泌素、依赖性催糖原岛素（GIP）、肠催糖原酶小分子、糖原泌素，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时小分子（PACAP）的相辅相成也许减低 GLP-1 降低摄入量和体形的effect。基于肠催糖原素放射治疗在其它应将用领域的运用做也受到更加多的关注，如 1 型式肠大肠性疾病、糖代谢极其、肠大肠性疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经性性疾病病症等特别。

因此，在下一代几年基于肠催糖原素的放射治疗也许并不限于 2 型式肠大肠性疾病。这书评是 Diabetologia 华尔街日报「下一代 50 年」活动华尔街日报系列之前的一篇，以圣诞节 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催糖原素放射治疗的「前世和今生」

基于肠催糖原素放射治疗的短时间发展是降糖一新类固醇基础统计数据分析非常成功且具有近现代的比如说。在生理反应将统计数据分析之前推断出，抗生素和静脉服用后糖原岛素表皮的减低量完全相同，随后推断出这一若无理现象的状况是肠催糖原素 GIP 和 GLP-1 的功用。统计数据分析者合成和制备了这些小分子血清素并通过静脉服用至 2 型式肠大肠性疾病病变，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 胺被确确信提高诱导 GLP-1 的有效都能。

今天，有完全相同一般来说式的 DPP-4 胺可以使用，尽管其构件和药性代动力学或多或少关联性，但这些氟化的药性效学功能性和临床统计数据分析大抵完全相同。各种 GLP-1 抗病毒已引入完全相同的延长方式在（如交换、糖类侧链、共价氨酸大分子以及制备基于微球的缓效药性剂）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分作短效（主要管控餐后摄入量）和长效（24 小时具备活性、主要管控和水摄入量及减低餐后摄入量振荡）两种药性剂。完全相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 胺的功能性使得基于肠催糖原岛素的放射治疗来得为个性化。

基于肠催糖原素放射治疗的前途：迄今为止能够看不到的

GLP-1 复合若无GABA应将用领域在在的短时间发展主要集之前在长效药性剂（即每周或来得间歇服用一次）和非常便捷的给药性系统设计者及服用笔仪器。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 复合若无GABA早就被引进或处于临床统计数据分析试验性下一阶段。鉴于其放射治疗窗狭窄，判别为降糖视觉效果和大肠大肠不好反应将二者之间的抵消，相对现下一阶段的氟化，下一代的长效 GLP-1 复合若无GABA颇高治果而不好反应将减低无论如何不太也许。

其它有数静脉内嵌的微型式压制燃气，能够不间断 6 个月或来得间歇释放奥托一世那小分子。另外，有些东欧国家有 GLP-1 抗病毒和基础糖原岛素以浮动比例融合的组合剂。这种融合药性剂与个别氟化相对占有优势在于整体上能来得好地管控糖化三价（HbA1c）且较 GLP-1 复合若无GABA单药性放射治疗恶心不好反应将注意到亲率来得低。

与开发一新长效氟化/药性剂的短时间发展趋势相对之下应将，全面揭示其放射治疗吸引力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于管控餐后摄入量也将已是热点。下一代氟化的半衰期较短效药性剂来得短仅 1 ~2 h，这些氟化也许作为长效 GLP-1 复合若无GABA或抗病毒对基础糖原岛素放射治疗的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个不同之处是恶心和呕吐的注意到亲率来得高。迄今为止，一周一次的抗生素 DPP-4 胺也将要统计数据分析之前。

基于肠催糖原素放射治疗的前途：迄今为止还没看不到的

给药性的一新都能

静脉服用 GLP-1 能够仅仅使摄入量恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具有较佳的降摄入量effect，但皮射仍很难使许多病变摄入量恢复正常。经过DPP-4 胺放射治疗，HbA1c

其它给药性法则有数：高热药性剂，但脾之前 GLP-1 的局部增生effect也许限制这种法则；口腔或口腔给药性，无论如何早就或多或少揭示，但不太也许在临床统计数据分析实践之前运用做；GLP-1 直接进入生理反应将循环系统设计者（如腹腔或静脉服用）的给药性都能在下一代也许并不需要全面揭示。

增强诱导 GLP-1 表皮是下一代没人揭示的意图。迄今为止针对大肠 L 巨噬细胞 G 酶氨酸复合若无（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图某种程度能够管控摄入量，但管控摄入量有效的氟化安全性差。其它选项有数营养若无质预承受，主要是酶质成分。事实上，节食移植复发诱导 GLP-1 含量减低了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发诱导 GLP-1 表皮的理论依据，但是迄今为止还没推断出理想的激发 L 巨噬细胞表皮 GLP-1 的法则。

可以真实，在下一代 50 年，基因放射治疗也许超过一个相当多的临床统计数据分析运用做准确度。通过基因放射治疗技术，糖原高摄入量素原通过基因放射治疗技术（如利用腺病毒）移转到到其它一般来说式的巨噬细胞也许会所致诱导 GLP-1 表皮激增。

GIP 复合若无GABA和特异性

由于其能够增强餐后激发糖原岛素表皮的生理反应将功用，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖类固醇。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式肠大肠性疾病病变之前催糖原岛素表皮功用并不相比，甚至有报导 GIP 能够减低糖原高摄入量素准确度。在高摄入量动若无三维式之前，化学修饰的 GIP 抗病毒具有一定的降摄入量effect，但并从没在 2 型式肠大肠性疾病病变之前完成次测试。

同时，在啮齿类动若无三维式之前，GIP 特异性能够减低糖原岛感性阻止肠大肠性疾病短时间发展，但同样地，这类化若无也尚没在肠大肠性疾病或肠大肠性疾病病变之前完成次测试。鉴于 GIP 在催进糖原岛素表皮和脂肪沉积特别实际上部分相反的effect，我们很难称许 GIP 复合若无GABA或特异性能起到放射治疗功用。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类血清素也有降糖功用。在动若无三维式之前，启动时糖原高摄入量素复合若无能够减低肠大肠性疾病和糖原岛素顽抗。虽然 GIP 和糖原高摄入量素在 2 型式肠大肠性疾病和肠大肠性疾病病变之前的临床统计数据分析放射治疗之前无论如何并从没显出出足够的证据，但在不久的没来这些血清素与 GLP-1 联用也许已是一种一重新放射治疗意图。通过产生融合小分子，各种复合若无可以复合若无启动时或受阻。如大肠泌酸适度素不仅能启动时 GLP-1 也能启动时糖原高摄入量素复合若无。融合小分子的合成使类固醇对完全相同复合若无的灵活性优化。

三重GABA可功用做 GLP-1、GIP 和糖原高摄入量素复合若无。某种程度来说，联合小分子的功用确实不太好，然而，由于形态血清素功用的技术性以及每种小分子不好反应将的复合，修改融合小分子构件使体形和摄入量管控超过最佳视觉效果仍具有一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是临床统计数据分析前统计数据分析向临床统计数据分析统计数据分析的过渡时期，由于实际上类群的关联性，在生理反应将之前并不需要修改与完全相同复合若无灵活性二者之间的抵消以超过最佳视觉效果。

来自大肠的其它类固醇放射治疗小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信众所周知的具有肠催糖原素功用的血清素，其它大肠来源不明的若无质也参与了糖和能量参量适度，从而已是下一代的放射治疗小分子。如来源不明于 L 巨噬细胞的血清素小分子 YY（PYY）具有较佳的抑制味觉的effect，也许为放射治疗肠大肠性疾病和 2 型式肠大肠性疾病共享另外的都能。相反，由大肠ε巨噬细胞表皮的激素，能够催进饥饿。

因此，拮抗激素的功用也许已是降低体形的有效意图。其他消化道血清素，如大肠泌素、糖原泌素、大肠拉伸素、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶启动时小分子在生理反应将含量下可以激发糖原岛素表皮。因此，某种程度这些血清素可以用做 2 型式肠大肠性疾病的放射治疗。

在在有统计数据分析指出，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量减低和摄入量减低有关，也许是通过细胞内大肠内表皮 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 起到功用。因此，这些复合若无也也许已是通过减低 GLP-1 的表皮超过放射治疗目的的潜在小分子。再次，更加多的证据指出大肠病原体的改变能够制约糖原岛感性和代谢。因此，适度大肠细菌的组成也也许已是下一代 2 型式肠大肠性疾病的放射治疗意图。

从节食移植手术放射治疗经验之前推断出的类固醇放射治疗意图

有大量 2 型式肠大肠性疾病病变通过外科移植手术使肠大肠性疾病纾缓，因此，有医师提出外科移植手术可以作为 2 型式肠大肠性疾病病变甚至一些病态肠大肠性疾病病变的不利的放射治疗意图。但考虑到介入放射治疗围移植手术期的死亡亲率可能性、吸收不好及其它并发症，我们并不确信在下一代 50 年节食移植手术将继续短时间发展已是一种相当多运用做放射治疗大法则。然而，迄今为止的节食移植手术能够指导以前的统计数据分析，即克隆术后人体内的的血清素变异情况的类固醇放射治疗意图。

到迄今为止为止，统计数据分析综合在于肠催糖原素 GIP 和 GLP-1。揭示节食移植复发肠大肠性疾病纾缓的机制也许有助于考虑到其它潜在的温和放射治疗意图的状况。这些机制有数消化道血清素表皮的改变、大肠大肠吸收和胆汁酸表皮以及大肠病原体的变异。此外，大肠表皮的细胞内，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，也许细胞内节食移植复发摄入量的减低。使用药性理学法则找到移植手术所致其它因子的变异也许会全面帮助减低摄入量和体形。

基于肠催糖原素放射治疗的安全关键问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合若无GABA）的曾一度安全性，发生糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、复发、大肠炎和心脏心肌梗塞（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在可能性已有路透社。然而，在这特别统计数据再次仍显示出良好的可能性获利比。

基于肠催糖原素放射治疗的下一代哮喘

迄今为止，基于肠催糖原素的放射治疗主要限于 2 型式肠大肠性疾病，但各种统计数据分析早就显示出这些类固醇在其它哮喘特别有来得为广阔的前途。基于肠催糖原素放射治疗下一代的一个相符哮喘为糖耐量损害（IGT）或和水摄入量损害（IFG）。已有路透社对于肠大肠性疾病和糖代谢损害的年轻人，GLP-1 复合若无GABA能够持续性肠大肠性疾病的发生，放射治疗时间至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有除此以外试验性若有 DPP-4 胺对糖代谢紊乱的形态有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并从没公确信真正的性疾病，因而也从没正因如此的类固醇放射治疗指征，这也是这类年轻人类固醇放射治疗的主要冲击。鉴于肠大肠性疾病和 IFG/IGT 的判别或多或少主观，这种较绝对的分类法则在下一代并不需要思索。

哺乳期肠大肠性疾病病史的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 型式肠大肠性疾病的高危年轻人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠催糖原素放射治疗之前得益。

迄今为止，肠大肠性疾病的发生和流行早就超过了结核病的程度。GLP-1 复合若无GABA在在在部分东欧国家被首肯用做放射治疗肠大肠性疾病，以前也有来得多这特别的运用做。GLP-1 复合若无GABA现下一阶段的口服和服用液式能否降低体形将证明其为肠大肠性疾病的年老放射治疗法则。这种放射治疗的潜在有益于（曾一度体形降低、阻止肠大肠性疾病和肠大肠性疾病并发症有数肠大肠事件）需在大型式临床统计数据分析实验之前全面验证。但性疾病早期的年轻人显出出的有益于也许并不在晚期民间组织损伤早就短时间发展到经年累月时注意到。

在在的一些统计数据分析指出，可以作为 1 型式肠大肠性疾病病变糖原岛素放射治疗的辅助放射治疗减低病变摄入量管控。这种联合放射治疗在下一代 50 年有否能够继续使用还将不同在其它特别有否或多或少改进，如免疫放射治疗或诱导糖原岛素给药性系统设计者。

基于肠催糖原素放射治疗的各种肠大肠上集的统计数据分析迄今为止将要完成。如果这些统计数据分析得出有肠大肠特别的得益，即使摄入量从没相比关联性，基于肠催糖原素的类固醇也许在冠心病放射治疗之前运用做相当多。然而，到迄今为止为止已完成的肠大肠上集试验性没显示出 DPP-4 胺有相比的心脏保护功用，部分状况也许是统计数据分析设计者、病患者选项和试验性短时间时间的普遍性。曾一度放射治疗或 GLP-1 抗病毒有否也显出如此今天还尚不明确。

再次，神经性性疾病病症下一代也许已是基于肠催糖原素放射治疗的一个哮喘。大量的统计数据分析断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性性疾病性疾病的动若无三维式之前民间解剖和功能得不到减低。在在，也有路透社帕金森病病变的记忆和运动障碍也或多或少减低，从而若有基于肠催糖原素疗法在这一应将用领域的放射治疗吸引力。

如何或多或少提高肠催糖原素应将用领域今后的统计数据分析？

自 GLP-1 首次确确信糖原岛素催泌剂已无论如何 30 年。许多微生若无学的接触和放射治疗法则来自于一些基础统计数据分析。然而，有关 GLP-1 相当多的生若无学effect之前许多疑问将在下一代得不到解答。下一代 50 年，我们希望看不到来得多基于 GLP-1 及相关小分子功能性的放射治疗法则，随着哮喘的范围扩大而不再限于降糖放射治疗，根据病变的并不需要选项最佳的放射治疗法则。无论如何早就注意到了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的推断出也许非常催进该应将用领域的全面短时间发展。

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总编辑： 杨茜